«لری دیلی» (استیلر) کاری را به عنوان نگهبان شب موزه ی تاریخ طبیعی قبول می کند اما در نخستین شب نگهبانی اش در می یابد که چه کار مشکلی دارد: شب که فرا می رسد یک طلسم مصری، اشیا و فیگورهای مومی را زنده می کند!....

ماجرای فیلم ادامه قسمت اول (Night at the Museum 2006) است که حول و هوش اتفاقاتی است که در موزه اسمیتسونیان واشنگتن رخ میدهد .(بن استیلر) که بعد ازاتفاقات داستان اول از شهر خارج شده بعد از گذشت چند وقت به شهر بر میگرده و متوجه میشه که موزه قبلی تعطیل شده و تمام اشیاء عتیقه این موزه به موزه جدیدی در واشنگتن انتقال پیدا کرده . شخصیتهای جدید این قسمت ماجراهای جالب و خنده داری رو رقم میزنن که هر بیننده ای رو به خودش جلب میکنه …

"شب در موزه" در مورد یک نگهبان موزه قدیمی در نیویورک هست که در آن موزه در ساعت ۱۲ شب تا طلوع آفتاب تمامی آدم ها و مردگان آن موزه زنده میشوند که در قسمت سوم فیلم های شب در موزه فرعون بار دیگر توسط جادو زنده میشود و قصد نابود کردن زمین توسط خدایان آسمانی را دارد.

هنگامی که چهار فرزند خانواده ی ویلابی به دست والدین خودخواهشان رها می شود، آن ها باید یاد بگیرند که چگونه ارزش های قدیمی خود را با جهان معاصر سازگار سازند و خانواده ای مدرن خلق کنند.

پس از اینکه Tony همسرش را از دست میدهد ، از مرد خوبی که در گذشته بود به انسانی پرخاشگر و بی توجه تبدیل میشود و زندگی اش دستخوش تغییرات بزرگی میشود...

داستان فیلم در مورد نویسنده ای است که در دنیایی زندگی می کند که دروغ گفتن معنا ندارد. و اکنون او با کارهایش دروغ را برای مردم اختراع می کند و مفهوم دروغ را عرضه می کند...